Родился 21 мая 1906 года в селе Кундравы Оренбургской губернии (ныне село на территории Челябинской области).

В 1923-1925 годах учился в Ленинградском художественном училище.

В 1928 году окончил Ленинградский институт сценических искусств.

В кино — с 1924 года. Дебютировал как актёр в фильме «Мишки против Юденича» (1925), в котором играл роль шпика.

Первые годы актёрской деятельности Герасимова проходили в мастерской «ФЭКС» (Фабрика эксцентрического актёра). В мастерской «ФЭКС» Сергей Герасимов прошёл школу эксцентричного актёра. В своих первых ролях проявил себя как актёр преимущественно гротескового плана, мастер острого, графически чёткого рисунка образа. В дальнейшем, не оставляя полностью актёрской работы, Сергей Аполлинариевич занимался преимущественно режиссурой, во многих своих фильмах выступая и как сценарист.

Несмотря на прежде свойственный Герасимову авангардистский дух, его режиссёрские работы были выдержаны в духе соцреализма. Режиссёрским дебютом Герасимова стал фильм «Двадцать два несчастья» (1930, совместно с С. Бартеневым); затем он поставил фильм «Сердце Соломона» (1932, сценарий совместно с М. Кресиным), «Люблю ли тебя?» (1934, сценарист Герасимов).

Большое место в творческой биографии Сергея Аполлинариевича Герасимова занимала педагогическая работа, он руководил актёрской мастерской на киностудии «Ленфильм». В педагогической практике по воспитанию киноактёров и в режиссёрской работе Герасимов, опираясь на опыт реалистической прозы, ищет собственные пути в киноискусстве.

В годы Великой Отечественной войны Сергей Герасимов принимал участие в создании Боевого киносборника № 1 (1941), поставил фильмы «Непобедимые» (1943, совместно с Михаилом Калатозовым) и «Большая земля» (1944), рассказывающие о героической борьбе советских людей на фронте и в тылу.

В 1944-1946 годах — Герасимов возглавлял Центральную студию документальных фильмов.

В 1944 году Сергей Аполлинариевич возвращается к педагогической работе, он руководит объединённой режиссёрской и актёрской мастерской во ВГИКе. Работая со студентами, режиссёр всё больше утверждается в мысли о близости языка современного кино к языку реалистической прозы. Герасимов осуществил со своими учениками, в форме своеобразного киноспектакля, постановку романа Александра Фадеева «Молодая гвардия» (Театр-студия киноактёра). На основе этого спектакля, в 1948 году, был поставлен фильм «Молодая гвардия».

Много времени и сил он отдавал преподавательской деятельности. Именно Герасимов внёс новаторскую идею совместного обучения актёров и режиссёров. Среди его учеников были: Сергей Бондарчук, Лев Кулиджанов, Татьяна Лиознова, Инна Макарова, Нонна Мордюкова, Вячеслав Тихонов, Николай Губенко, Людмила Гурченко, Николай Ерёменко, Лариса Удовиченко, Наталья Аринбасарова, Сергей Никоненко, Лидия Федосеева-Шукшина, Жанна Болотова, Наталья Бондарчук, Наталья Белохвостикова, Вадим Спиридонов, Зинаида Кириенко, Талгат Нигматулин, Зураб Кипшидзе и многие, многие другие. В своих фильмах он снимал в основном своих учеников.

В 1986 году имя С.А. Герасимова присвоено ВГИКу.

Жена — актриса Тамара Макарова (1907-1997).

Сергей Герасимов ушёл из жизни 26 ноября 1985 года в Москве после операции на сердце. Похоронен на Новодевичьем кладбище столицы (10 участок, 3 ряд).

Герасимов, снявший «Молодую гвардию» и «Тихий Дон» был учителем Нонны Мордюковой.

Знаменитый кинорежиссер, актер, сценарист Сергей Аполлинариевич Герасимов, снявший «Молодую гвардию», «Тихий Дон», «Журналист» и многие другие советские шедевры, в быту был прост и замечательно готовил пельмени. Друзья за это звали его Акулинариевичем. Он считал, что именно актер должен быть автором роли, а не режиссер. Одна из его учениц — Нонна Мордюкова — вспоминала своего руководителя курса: «Он был приветливым, однако этой «лысины» боялись все — и талантливые, и не очень».

Родился Герасимов 105 лет назад в поселке Десятилетие Чебаркульского района, на заимке, которую когда-то прикупил Аполлинарий Герасимов. По сию пору там сохранился их дом. За организацию социал-демократических кружков среди рабочих Путиловского завода отец — дворянин — был сослан на каторгу. Политссыльной была и мать Сергея Аполлинариевича. Долгие годы родители жили в Сибири, потом перебрались на Урал. Вскоре папа трагически погиб во время геологической разведки, оставив пятерых детей. Младшему, Сергею, тогда едва исполнилось три года. Денег катастрофически не хватало. Но детство Сережи было веселым и озорным. Он даже имел няню. Она научила его чувствовать природу, рисовать. В 8 лет в Екатеринбурге он впервые попал в театр. Шла опера «Евгений Онегин». С тех пор театр стал его мечтой.

Учиться Герасимов поехал в Петроград, где жил его старший брат. Семнадцатилетний Сергей в 1923 году первые увидел колыбель революции и навсегда влюбился в Питер. В художественном училище он стоял у мольберта, а вечерами выходил на сцену открывшегося Экспериментального театра. Как-то через год его соученик предложил ему сходить в ФЭКС (фабрика эксцентричного актера), которая из театральной стала кинематографической. С этого началась его киношная жизнь. Она же подарила ему жену. Тамара Макарова пришла в кинематограф случайно. Она жила рядом с «Ленфильмом» и однажды прозвучало: «Девушка, хотите сниматься в кино?». Конечно, она хотела. Даже мечтала! И в 1926 году Макарова попала на съемочную площадку картины «Чужой пиджак», где ее партнером был Герасимов. Через год они поженились. Великий муж красавицы верности ей не хранил, но она все прощала своему гению.

С 1944 по 1946 годы Герасимов возглавлял Центральную студию документальных фильмов. И ему поручили стать постановщиком съемки Парада Победы. Знаменитые кадры, когда советские воины бросают фашистские знамена, — это его придумка.

В 1984-м Герасимов снимал фильм «Лев Толстой». Главного героя играл сам режиссер, а его жену Софью Андреевну — Макарова. Картина стала для них последней. В финале Герасимов должен был «играть» Толстого в гробу. От роковой сцены его отговаривали все. Считается, что актер, сыгравший смерть в кадре, встретит ее вскоре и в жизни. Через полгода Герасимова не стало...