Долорес родилась 17 сентября 1903 года в городе Питсбург, штат Пенсильвания, США, в семье актеров Мориса и Маэ Костелло. В детстве и юности много снималась в паре с отцом и сестрой Хелен, впервые появившись на экране в возрасте шести лет в картине 1909 года «Сон в летнюю ночь» по пьесе Шекспира. Затем Долорес и Хелен вместе дебютировали на Бродвее. Публика приняла их, и вскоре студия Warner Bros. заключила с сестрами контракт.

Самостоятельная карьера Долорес началась в середине 20-х годов. В 1926 году она вошла в список WAMPAS Baby Stars, т.е. была признана подающей надежды актрисой. В том же году она снялась в паре с актером Джоном Берримором в картине «Морское чудовище», экранизации романа Германа Мелвилла «Моби Дик». На съемках между актерами начался роман и 24 ноября 1928 года они поженились.

Долорес слегка шепелявила, что затруднило ее адаптацию к звуковому кино, но через два года выправила этот дефект речи. В 1931 году у актрисы родилась дочь Диди, а годом позже — сын, будущий известный актер Джон Дрю Берримор. Став матерью, актриса стала уделять меньше внимания карьере и практически перестала сниматься.


В 1935 году она развелась с мужем по причине его сильного пристрастия к алкоголю. Ее последними заметными работами были драма «Юный лорд Фонтлерой» (1936) по роману Фрэнсис Ходжсон Бернетт и фильм Орсона Уэллса «Великолепные Эмберсоны» (1942). В 1943 году Долорес завершила карьеру и ушла из кино. Она скончалась 1 марта 1979 года от эмфиземы.