Сын еврейских эмигрантов из Лемберга (Львова), с детства на сцене (выступал на идиш). С 1926 играет на английском языке, с 1929 - в кино.

Выдвигался на премию "Оскар" за первую же экранную роль за фильм "Храбрец" (The Valiant) и поразил публику искусством перевоплощения, например, семь разных ролей в фильме "Семь лиц" (Seven Faces, 1929). В начале 30-х годов после выступления в криминальных драмах "Лицо со шрамом" (Scarface, 1932) и "Я - беглый каторжник" (I Am A Fugitive From A Chain Gang, 1932, номинация на "Оскар") стал самым значительным актером кино США.

Обладая великим талантом и неуемным трудолюбием, Муни никогда не повторял себя и стремился к максимальному проникновению в духовный мир персонажа. В 1933-1940 он снялся всего в 12 фильмах (в отличие от других звезд, добился права выбора сценария и пользовался им постоянно), но каждый раз поражал полным внешним (великолепный мастер грима) и внутренним перевоплощением.

Исполнение ролей Пастера, Золя и мексиканского президента Хуареса в историко-биографических картинах "История Луи Пастера" (The Story Of Louis Pasteur, 1936, "Оскар"), "Жизнь Эмиля Золя" (The Life Of Emile Zola, 1937), "Хуарес" (Juarez, 1939) утвердило за Муни положение живого классика американского кино, но его жесткая позиция по отношению к "Уорнер" привела к разрыву контракта со студией.

После войны чаще выступал на сцене, несмотря на прогрессирующую слепоту, и добился феноменального успеха в роли Драммонда в пьесе "Пожнешь бурю" (1955). Последний раз сыграл в фильме "Последний рассерженный человек" (The Last Angry Man, 1959).