Оуэн — один из трёх голливудских братьев Уилсонов, помимо него — его родные братья Люк и Эндрю Уилсон. Он родился в Далласе, штат Техас. Отец Оуэна — Роберт Уилсон (род. в 1941), мать — Лаура Уилсон (род. в 1939 году). Первые его шаги в кино и на телевидении не вызвали особого ажиотажа. Продвижению карьеры способствовала встреча с Беном Стиллером, в дальнейшем другом Уилсона, который начал приглашать Оуэна к участию практически во всех своих проектах: («Образцовый самец», «Знакомство с родителями», «Убойная парочка: Старски и Хатч», «Ночь в музее»). Кроме того, начинающий актёр появлялся во второстепенных ролях в таких блокбастерах, как «Армагеддон».

К 2000 году Оуэн Уилсон был достаточно знаком американской публике, чтобы продюсеры приняли решение взять его на роль напарника Джеки Чана в комедийном вестерне «Шанхайский полдень», за которым последовал сиквел — «Шанхайские рыцари». В 2001 году Уилсон номинировался на «Оскар» за сценарий трагикомедии «Семейка Тененбаум», написанный вместе с другом и постоянным соавтором Уэсом Андерсоном, а в 2005 году сыграл главную роль в самой кассовой комедии года — «Незваные гости», которая обеспечила ему место в высшей лиге голливудских актёров комического амплуа.

Следующий комедийный проект в 2006 году — «Он, я и его друзья» — разрабатывался целиком и полностью под Оуэна Уилсона. В том же году озвучил одного из персонажей мультфильма «Тачки».

Состоял в отношениях с актрисой Кейт Хадсон.

26 августа 2007 года Уилсон был доставлен в больницу Санта-Моники после попытки самоубийства. По сообщениям прессы, актёр принял большое количество лекарств, после чего вскрыл себе вены на обоих запястьях. Причиной этого был разрыв отношений с Кейт Хадсон. Через некоторое время они снова возобновили их, но потом пара объявила о своем окончательном прекращении отношений.

В январе 2011 года актёр и его подруга Джейд Дуэлл объявили, что ждут первенца. 14 января 2011 года у пары родился сын, мальчика назвали Роберт Форд. 30 января 2014 Оуэн Уилсон во второй раз стал отцом. Его личный тренер Кэролайн Линдквист родила Уилсону сына..