Риз Уизерспун родилась 22 марта 1976 года в Новом Орлеане, штат Луизиана, США, где её отец проходил обучение на медицинском факультете Университета Тулейна.

Мать актрисы, Бетти (в девичестве Риз), родом из городка Гарриман, штат Теннесси. Она имеет степень кандидата медицинских наук в области ухода за больными детьми и преподаёт медсестринское дело в Университете Вандербилта. Отец Риз, Джон Уизерспун, родился в штате Джорджия, служил в войсках запаса американской армии в звании подполковника, получил образование отоларинголога и ныне работает по специальности. Считается, что актриса является потомком шотландца Джона Уизерспуна (англ.), шестого ректора Принстонского университета, который был одним из подписавших Декларацию независимости США, однако этот факт не проверен.

Поскольку отец Риз служил в Висбадене, Германия, первые четыре года своей жизни она провела в этом городе. По возвращении в США семья обосновалась в Нэшвилле, штат Теннесси. Когда Уизерспун было 7 лет, её выбрали для съёмок в рекламе цветочного магазина, и девочка решила брать уроки актёрского мастерства, а в 11 Риз выиграла конкурс талантов среди 10 штатов. Будущая актриса посещала среднюю школу при академии Хардинга и закончила престижную школу для девочек Харпет Холл, где была членом группы поддержки. В школе Риз получала хорошие оценки; она любила читать и называла себя «занудой, которая читает кучу книг». Что касается любви к книгам, Уизерспун говорит: «В книжном магазине я схожу с ума. Моё сердце бьётся очень часто, потому что я хочу купить всё». Окончив школу, Риз поступила в Стэнфордский университет на специальность «английская литература». Однако, проучившись год, девушка ушла из университета, чтобы продолжить актёрскую карьеру.


В 1990 году Уизерспун вместе с друзьями пришла на открытое прослушивание к фильму «Человек на Луне», намереваясь попробоваться на какую-либо незначительную роль. Однако обстоятельства сложились так, что она получила главную роль 14-летней деревенской девушки Дэни Трент, которая влюбляется в своего 17-летнего соседа. Фильм вышел на экраны в конце 1991 года. Журнал Variety назвал игру Риз «незабываемо трогательной», а критик Роджер Эберт сказал: «Её первый поцелуй — одна из лучших сцен, которые я когда-либо видел в кино». За эту роль девушка получила свою первую номинацию на премию «Молодой актёр». Позже в том же году Риз появилась и на телеэкранах, снявшись в фильме Дайан Китон «Дикий цветок» вместе с Патрисией Аркетт. В 1992 году Уизерспун можно было увидеть в другом телефильме под названием «Невыносимый выбор: Сохранить ребёнка», где она сыграла серьёзно больную девушку по имени Кэсси Роббинс. На следующий год актриса снялась в мини-сериале канала CBS Return to Lonesome Dove, а также сыграла Нонни Паркер в фильме «В плену песков». В том же году Риз появилась во второстепенной роли Карен Моррис в фильме «Джек-медведь», за которую была удостоена премии «Молодой актёр». В 1994 году Уизерспун сыграла главную роль Венди Пфистер в фильме Джефри Леви «Японский городовой».

В 1999 году Уизерспун сыграла вместе с Алессандро Нивола в драматическом триллере «Лучшие планы» в роли Лиссы, женщины, которая планирует со своим возлюбленным Ником сбежать из маленького тупикового города. В этом же году она снялась с Сарой Мишель Геллар и Райаном Филиппом в драме «Жестокие игры», снятый на основе французского романа XVIII века «Опасные связи».

2001 год ознаменовал собой важный поворотный пункт в карьере Уизерспун, когда она снялась в художественном фильме «Блондинка в законе».

В конце 2004 года Уизерспун начала работу вместе с Марком Руффало в романтической комедии «Между небом и землёй». Её роль — Элизабет Мастерсон — это амбициозный молодой врач, которая находится в коме после серьёзной автоаварии. Её душа возвращается в свою старую квартиру, где она позже находит настоящую любовь.

Ранее, в том же году, Уизерспун прошла кастинг на роль Джун Картер Кэш, второй жены кантри-певца и композитора Джонни Кэша, в фильме «Переступить черту». Она могла бы встретиться с Картер Кэш, но пока Уизерспун снималась в «Ярмарке тщеславия», Картер Кэш умерла. Уизерспун сама исполнила в фильме вокальную партию, так как её песни должны были быть спеты перед живой аудиторией. Когда она узнала, что должна была выступать с концертами, Уизерспун так взволновалась, что попросила своего адвоката прервать договор на съёмку в фильме. «Это была самая сложная часть роли», как она позже вспоминала в интервью: «Я же никогда не пела профессионально». Впоследствии ей пришлось в течение шести месяцев учиться петь для этой роли. Уизерспун в роли Картер Кэш была хорошо принята критиками, а Роджер Эберт написал, что её выступление добавило «неиссякаемую энергию» фильму. Она получила несколько наград за эту работу, в том числе Золотой глобус Гильдии киноактеров, премию BAFTA и премию Американской киноакадемии за лучшую женскую главную роль. Кроме того за главные роли в «Переступить черту» Уизерспун и Хоакин Феникс получили награду в номинации «совместное открытие года» от CMT Music Awards. Уизерспун так выразила свою страсть к фильму: «Мне очень нравится в этом фильме то, что он является реалистичным и изображает своего рода настоящий брак, реальные отношения, в которых запрещено иметь мысли о его ошибочности и необходимости в сострадании в долгосрочной перспективе, а не только иметь простые решения проблем сейчас…». Она также сказала о Джун Картер Кэш, что та была женщиной опережающей своё время: «Я думаю, что примечательность её характера в том, что она делала многие такие вещи, которые сейчас мы воспринимаем вроде как нормальные. Но в 1950-х годах они были на самом деле не приемлемы для женщины, бывшей замужем и дважды разведённой, и, имея двух детей от двух различных мужей, ездить в машине, полной очень известными музыкантами. Она не пыталась соответствовать общественным догмам, так что я думаю, что это делает её очень современной женщиной».

Первой после Оскара у Уизерспун стала роль второго плана в современной интерпретации сказки о Пенелопе. Уизерспун играет роль Энни, лучшей подруги Пенелопы, девушки, которую прокляли в её семье. Фильм был спродюсирован компанией Уизерспун и его премьера состоялась в 2006 на Международном кинофестивале в Торонто. Окончательная дата релиза «Пенелопа» переносилась два раза, и в конечном итоге фильм вышел в феврале 2008.

Уизерспун вернулась к съёмкам снова в ноябре 2006 года для политического триллера Rendition. Она снялась вместе с Мерил Стрип, Аланом Аркином, Питером Сарсгаардом и Джейком Джилленхолом, играя Изабеллу Эль-Ибрагим, беременную жену подозреваемого в организации взрывов. Rendition был выпущен в октябре 2007 года и это первое появление Уизерспун в кино после двух лет, после «Переступить черту» 2005 года. Фильм получил главным образом отрицательные рецензии, и в целом считался разочарованием на кинофестивале в Торонто. Игра Уизерспун была также подвергнута критике: «Риз Уизерспун на удивление безжизненна». USA Today писала: «Она обычно привносит энергию и душу в роль, но здесь её исполнение скомкано».

В декабре 2007 года Уизерспун начала сниматься в праздничной комедии «Четыре Рождества», истории о паре, которой приходится тратить свое Рождество на попытку посетить всех четырёх из разведенных родителей. Здесь она играет вместе с Винсом Воном. Фильм был выпущен в ноябре 2008 года. Несмотря на средние отзывы критиков, фильм имел кассовый успех, заработав более 120 млн долларов в США и 157 млн долларов во всем мире.

Уизерспун озвучила Сюзан Мерфи, главную героиню компьютерного анимационного 3-D фильма от DreamWorks Animation «Монстры против пришельцев», релиз которого состоялся 27 марта 2009. В 2009 году она также выпустила спин-офф на фильм «Блондинка в законе» который называется «Блондинки в законе», показывая Камиллу «Милли» Россо и Ребеку «Бекки» Россо.

За исключением этой анимационной роли, Уизерспун не появлялась в кино в течение двух лет после выхода фильма «Четыре Рождества». Уизерспун сказала Entertainment Weekly, что была «сломана» незапланированной ролью, заявив, что: «Я просто не читала все, что я любила… Есть много очень, очень, очень больших фильмов о роботах и подобных вещах, и это ещё не является частью 34-хлетней женщины в фильме о роботах». Уизерспун вернулась в трех фильмах в конце 2010 и 2011 г. Все три роли Уизерспун — женщина, попавшая в любовный треугольник с двумя мужчинами.

Первый фильм — романтическая комедия «Как знать» Джеймса Л. Брукса, в котором Уизерспун тридцать с небольшим и она бывший игрок национальной сборной по софтболу. Ей приходится выбирать между извращенной звездой бейсбола (Оуэн Уилсон) и «белым воротничком» — бизнесменом под следствием (Пол Радд). Фильм был снят в течение лета и осени 2009 года в Филадельфии и Вашингтоне, округ Колумбия, и выпущен 17 декабря 2010 года. Фильм провалился как у критиков, так и в кассе. Несмотря на более чем $ 100 млн бюджета, фильм заработал лишь $ 7,6 млн в первый уик-энд, что позволило Los Angeles Times назвать его «одним из крупнейших провалов года». Фильм заработал в основном отрицательные отзывы от критиков, имея 35 % на Rotten Tomatoes с 111 отзывами по состоянию на конец декабря 2010 года.

Затем для Уизерспун был второй фильм, основанный на любовном треугольнике, экранизация цирковой драмы 1930-х годов «Воды слонам!». Уизерспун начала цирковое обучение с марта 2010 года. Её роль — Марлена, гламурная исполнительница, в браке за воздушным акробатом (Кристоф Вальц), но заинтригована новым ветеринаром цирка (Роберт Паттинсон). Съемки фильма состоялись между концом мая и началом августа 2010 года в различных местах: в Теннеси, Джорджии и Калифорнии. Он был выпущен 22 апреля 2011 года и получил смешанные отзывы критиков, во многом ссылаясь на отсутствие искры в игре между Уизерспун и Паттинсон.

В сентябре 2010 года у Уизерспун начались съемки третьего фильма в Ванкувере. «Значит, война» кинокомпании 20th Century Fox — шпионская комедия режиссёра МакДжи, в котором Уизерспун играет женщину в центре битвы между двумя лучшими друзьями (в исполнении Криса Пайна и Тома Харди), которые влюблены в неё. Мировая премьера состоялась 14 февраля 2012 года

Было объявлено, что Уизерспун будет сниматься в фильмах «Девушка Фарм», о женщине, которая работает в фармацевтической промышленности, и «Пегги Ли» биографический фильм от режиссёра Норы Эфрон. Имя Уизерспун также прилагается к ряду других возможных будущих фильмов, в том числе у Universal Pictures ремейк комедии 1939 «Полночь» по сценарию Майкла Арндта, и фильм ужасов «Наши семейные неурядицы», который она будет продюсировать совместно с Дженнифер Симпсон, со-продюсером «Блондинка в законе 2». Уизерспун также, по слухам, берет на себя роль, вместе с Филипом Сеймуром Хоффманом в роли Пола Томаса Андерсона в предстоящем фильме, основанном на истории саентологии, с рабочим названием «Мастер». Уизерспун получила звезду на Аллее славы в Голливуде на 1 декабря 2010 года на Hollywood Blvd 6262.

Возмущённая настойчивостью папарацци, Риз вместе с Камерон Диас, Линдсей Лохан и Хэлли Берри собрала компромат на поведение фотографов и представила губернатору Арнольду Шварценеггеру, после чего был принят закон, с 1 января 2006 ограничивающий права фотографов (вводящий штраф за фотографирование без согласия).

Риз принимает участие в кампании по сбору вещей для обездоленных детей в США и Канаде. В августе 2007 стала лицом AVON, а также почётным председателем благотворительного фонда и спикером.

Рекламирует косметику AVON.


В 1999—2008 годах Риз была замужем за актёром Райаном Филлиппом. В этом браке Уизерспун родила двоих детей — дочь Аву Элизабет Филлипп (род. 9 сентября 1999) и сына Дикона Риз Филлипп (род. 23 октября 2003).

26 марта 2011 года Риз вышла замуж за агента Джима Тота, с которым она встречалась год до их свадьбы. В этом браке 27 сентября 2012 года Уизерспун родила своего третьего ребёнка — сына Теннесси Джеймса Тота.